CHUYÊN ĐỀ WEBINAR PARTICLE MEASURING SYSTEMS (PMS)

Nước cất pha tiêm (Water for Injection – WFI) là dung môi phổ biến nhất và chiếm khối lượng lớn nhất trong các sản phẩm thuốc tiêm, dịch truyền và sinh phẩm y tế. EU GMP Annex 1 mục 6.7 đến 6.16 đặt ra những tiêu chuẩn kiểm soát nghiêm ngặt đối với việc thiết kế, vận hành, bảo trì phòng ngừa và giám sát liên tục hệ thống WFI. Dựa trên hội thảo khoa học của Hãng Particle Measuring Systems (PMS), bài viết này phân tích phương pháp kiểm soát tiểu phân cơ học, nội độc tố vi khuẩn (Bacterial Endotoxins) và ngăn ngừa màng sinh học (Biofilm) trong mạng lưới đường ống tuần hoàn WFI.

📌 Điểm quan trọng cần hiểu: VAI TRÒ SỐNG CÒN CỦA HỆ THỐNG WFI TRONG BẢO VỆ VÔ TRÙNG

Một sự cố nhiễm bẩn vi sinh hoặc nội độc tố trong hệ thống WFI có thể làm hỏng toàn bộ các lô thuốc tiêm sản xuất trong ngày. Annex 1 yêu cầu nước WFI phải duy trì tuần hoàn liên tục ở nhiệt độ cao (> 70°C) hoặc áp dụng công nghệ màng lọc thẩm thấu ngược (RO) kết hợp EDI và siêu lọc (UF) với chương trình giám sát TOC, độ dẫn điện và nội độc tố định kỳ nghiêm ngặt.

Hệ thống nước trong nhà máy dược phẩm vô trùng bao gồm Nước tinh khiết (Purified Water – PW) và Nước cất pha tiêm (WFI). Annex 1 đưa ra các quy tắc kiểm soát kỹ thuật nghiêm ngặt:

• Vật liệu chế tạo: Toàn bộ bồn chứa và đường ống phân phối phải được chế tạo từ thép không gỉ inox 316L y tế với độ nhám bề mặt bên trong đạt $Ra \le 0.51\,\mu ext{m}$, được xử lý thụ động hóa (passivation) để chống ăn mòn hóa học.
• Thiết kế khí động học đường ống: Không được có các đoạn đường ống chết (Dead-legs) vượt quá quy tắc $1.5D$ (chiều dài đoạn chết không quá 1.5 lần đường kính ống) nhằm tránh hiện tượng ứ đọng nước tạo điều kiện cho vi khuẩn kỵ khí phát triển.
• Độ dốc thoát nước: Đường ống phải có độ dốc tối thiểu 1% về phía các van xả đáy để đảm bảo khả năng xả cạn kiệt (self-draining) hoàn toàn khi cần bảo trì.

Chuyên gia tư vấn của PMS nhấn mạnh: Màng sinh học (Biofilm) là kẻ thù số một của hệ thống nước dược phẩm. Khi vi khuẩn bám vào bề mặt inox, chúng tiết ra một lớp màng polysaccharide bảo vệ, tạo thành một hệ sinh thái khép kín:

1. Kháng hóa chất tẩy rửa: Các chất khử trùng thông thường không thể xuyên qua lớp màng biofilm dày đặc để tiêu diệt vi khuẩn bên trong.
2. Phát tán nội độc tố (Endotoxin): Khi vi khuẩn gram âm trong màng biofilm chết đi, vách tế bào lipopolysaccharide (LPS) bị vỡ ra và phát tán vào dòng nước WFI. Nội độc tố này có tính bền nhiệt cực cao, không bị tiêu diệt bởi quy trình hấp tiệt trùng 121°C thông thường và sẽ gây sốc phản vệ, sốt cao đe dọa tính mạng người bệnh khi tiêm vào mạch máu.
3. Biện pháp phòng ngừa: Duy trì dòng chảy rối (vận tốc dòng chảy $v > 1.0 ext{ m/s}$ hoặc hệ số Reynolds $Re > 10,000$) để tạo lực cắt thủy lực ngăn vi khuẩn bám dính, kết hợp chu kỳ tiệt trùng nhiệt bằng hơi nước tinh khiết (Steam-in-Place – SIP) định kỳ.

Bên cạnh vi sinh và nội độc tố, các tiểu phân không tan (Particulate Matter) có nguồn gốc từ mạt kim loại rỉ sét (rouging), mảnh vỡ gioăng cao su PTFE hoặc cặn muối khoáng cũng là mối nguy hại lớn đối với chất lượng thuốc tiêm:

• Khối lượng tiểu phân trong WFI dùng để rửa bao bì sơ cấp (lọ thủy tinh, nút cao su) sẽ bám dính trực tiếp vào bề mặt trong của chai thuốc.
• Sử dụng máy đếm tiểu phân trong chất lỏng PMS APSS-2000 với cảm biến laser LiQuilaz® cho phép kiểm tra chính xác số lượng hạt từ 0.2 µm đến 20 µm trong các mẫu nước WFI lấy từ từng điểm sử dụng (Point-of-Use), đảm bảo nước đạt độ tinh khiết quang học tuyệt đối trước khi cấp vào nồi pha chế.

Annex 1 mục 6.13 yêu cầu hệ thống WFI phải được giám sát liên tục (Continuous On-line Monitoring) tại các vị trí đường ống cấp và hồi của vòng tuần hoàn:

• Tổng lượng carbon hữu cơ (TOC): Giới hạn không quá $500\, ext{ppb}$ ($\mu ext{g/L}$). Sự gia tăng đột ngột của TOC là dấu hiệu cảnh báo sớm nhất của sự rò rỉ dầu bôi trơn máy bơm hoặc bùng phát vi sinh vật.
• Độ dẫn điện (Conductivity): Giới hạn theo Dược điển USP/EP (thường $< 1.3\,\mu ext{S/cm}$ tại 25°C). Giúp phát hiện kịp thời sự thủng màng RO hoặc trôi hạt nhựa trao đổi ion trong hệ thống xử lý nước đầu nguồn.
• Nhiệt độ (Temperature): Phải được duy trì liên tục trên 70°C hoặc 80°C tại điểm hồi của vòng lặp để đảm bảo khả năng tự ức chế vi sinh vật (Self-sanitizing).

Một hệ thống WFI chỉ có thể duy trì trạng thái xác nhận giá trị (Validated State) nếu có chương trình bảo trì định kỳ nghiêm ngặt do Sao Nam khuyến nghị:

• Xử lý hiện tượng tạo váng gỉ (Rouging Removal & Passivation): Định kỳ 1 – 2 năm phải thực hiện tẩy rửa hóa học bằng axit citric hoặc axit photphoric để loại bỏ lớp oxit sắt Fe2O3/Fe3O4 màu đỏ nâu bám trên thành ống inox, sau đó thụ động hóa tái tạo lớp màng crom oxit Cr2O3 bảo vệ.
• Thay thế định kỳ màng lọc và gioăng đệm: Thay thế 100% các màng lọc thông khí bồn chứa (Vent Filter 0.2 µm) và đệm kín van màng vi sinh (Diaphragm EPDM/PTFE) hàng năm để loại trừ rủi ro rách hỏng cơ học.
• Hiệu chuẩn cảm biến đo: Hiệu chuẩn định kỳ hàng năm các đầu đo nhiệt độ PT100, cảm biến đo áp suất vi sai, cảm biến độ dẫn điện và máy đo TOC theo chuẩn NIST.

Thông Số Chất Lượng	Dược Điển Mỹ (USP)	Dược Điển Châu Âu (EP)	Giải Pháp Kiểm Soát & Đo Kiểm PMS / Sao Nam
Nội độc tố vi khuẩn (Endotoxins)	< 0.25 EU / mL	< 0.25 EU / mL	Phương pháp LAL / rFC tự động.
Tổng lượng carbon hữu cơ (TOC)	< 500 ppb (µg/L)	< 500 ppb (µg/L)	Cảm biến đo TOC On-line liên tục.
Độ dẫn điện (Conductivity)	< 1.3 µS/cm tại 25°C	< 1.3 µS/cm tại 25°C	Cảm biến đo độ dẫn điện chuẩn NIST.
Tổng số vi sinh sống (Bioburden)	< 10 CFU / 100 mL	< 10 CFU / 100 mL	Lọc màng 0.45 µm ủ ấm thạch R2A.
Tiểu phân hạt không nhìn thấy	Theo USP <788>	Theo EP 2.9.19	Máy đếm hạt chất lỏng PMS APSS-2000.
Hiện tượng gỉ đỏ (Rouging)	Phải kiểm soát định kỳ	Phải kiểm soát định kỳ	Dịch vụ tẩy gỉ Derouging & Passivation.

LIÊN HỆ TƯ VẤN KỸ THUẬT & DỊCH VỤ HIỆU CHUẨN PMS CHÍNH HÃNG

Công ty TNHH TM HC DV KT SAO NAM là Authorized Sales and Service Center của Particle Measuring Systems (PMS) tại Việt Nam. Chúng tôi cung cấp giải pháp máy đếm tiểu phân, lấy mẫu vi sinh, thẩm định DQ/IQ/OQ và dịch vụ hiệu chuẩn On-site chuẩn ISO/IEC 17025.

📞 Hotline: 0903 938 641 ✉️ Email: info@saonamchem.com 🌐 Trang Liên Hệ

📍 Trụ sở: 92 Đường số 13, Phường Bình Trị Đông B, Quận Bình Tân, TP. Hồ Chí Minh

English Technical Summary · Cleanroom Contamination Control