VI
ENGiới Hạn Tiểu Phân Trong Dung Dịch Của Dược Điển Hiện Hành: USP, EP, BP Và DĐVN V
Kiểm soát tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường (sub-visible particles) trong thuốc tiêm và thuốc nhỏ mắt là tiêu chí chất lượng bắt buộc nhằm đảm bảo an toàn tuyệt đối cho người bệnh. Các tiêu chuẩn dược điển quốc tế gồm USP <788>, USP <789>, EP 2.9.19, BP và Dược điển Việt Nam V (Phụ lục 11.8) đã hài hòa hóa các mức giới hạn tối đa cho phép đối với thuốc tiêm thể tích lớn (LVP), thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVP) và dung dịch nhãn khoa.
Những nguyên tắc quy phạm cốt lõi cần ghi nhớ
- Hai phương pháp thử nghiệm: Dược điển quy định 2 phương pháp: Phương pháp 1 (Đếm hạt bằng cơ chế che khuất ánh sáng – Light Obscuration) là phương pháp ưu tiên; Phương pháp 2 (Soi kính hiển vi lọc màng – Microscopic method) được dùng khi phương pháp 1 không áp dụng được hoặc để thẩm tra lại.
- Hai kênh kích thước kiểm soát: Đối với thuốc tiêm, chỉ tiêu quy định tại hai ngưỡng kích thước hạt: ≥ 10 µm và ≥ 25 µm. Riêng thuốc nhỏ mắt (USP <789>) kiểm soát thêm ngưỡng ≥ 50 µm.
- Phân định thể tích đóng gói: Thuốc tiêm thể tích lớn (LVP: thể tích danh định > 100 mL) tính giới hạn theo số lượng hạt trên 1 mL dung dịch. Thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVP: thể tích danh định ≤ 100 mL) tính giới hạn theo tổng số hạt có trong một đơn vị đóng gói (chai, lọ, ống).
- Thiết bị chuẩn mực: Hệ thống APSS-2000 từ hãng Particle Measuring Systems (PMS – USA) là thiết bị đếm tiểu phân tự động được sử dụng phổ biến nhất tại các trung tâm kiểm nghiệm và nhà máy dược phẩm đạt tiêu chuẩn GMP.
1. Giới hạn tiểu phân đối với thuốc pha tiêm và dịch truyền tĩnh mạch
Thuốc tiêm đưa trực tiếp hoạt chất vào hệ thống tuần hoàn của cơ thể. Nếu có sự hiện diện của các tiểu phân lạ không tan (bụi thủy tinh, vụn nút cao su, sợi bông lọc, kết tủa hóa chất), chúng có thể gây viêm tĩnh mạch, hình thành cục máu đông hoặc gây tắc nghẽn mao mạch phổi.
Hình 1: Bảng trích dẫn giới hạn tiểu phân đối với thuốc pha tiêm theo chuyên luận Dược điển hiện hành
Dưới đây là bảng tổng hợp chuẩn hóa các mức giới hạn chấp nhận theo USP <788>, EP 2.9.19 và Dược điển Việt Nam V:
| Phương pháp thử nghiệm | Phân loại chế phẩm | Hạt ≥ 10 µm | Hạt ≥ 25 µm | Đơn vị tính |
|---|---|---|---|---|
| Phương pháp 1: Che khuất ánh sáng (Light Obscuration – APSS-2000) | Thuốc tiêm thể tích lớn (LVP, > 100 mL) | ≤ 25 hạt | ≤ 3 hạt | Trên 1 mL dung dịch |
| Thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVP, ≤ 100 mL) | ≤ 6.000 hạt | ≤ 600 hạt | Trên 1 đơn vị đóng gói | |
| Phương pháp 2: Soi kính hiển vi lọc màng (Microscopic Method) | Thuốc tiêm thể tích lớn (LVP, > 100 mL) | ≤ 12 hạt | ≤ 2 hạt | Trên 1 mL dung dịch |
| Thuốc tiêm thể tích nhỏ (SVP, ≤ 100 mL) | ≤ 3.000 hạt | ≤ 300 hạt | Trên 1 đơn vị đóng gói |
*Lưu ý: Giới hạn theo phương pháp soi kính hiển vi nghiêm ngặt hơn (chỉ bằng một nửa so với phương pháp che khuất ánh sáng) do kính hiển vi thu gom mẫu trên màng lọc và quan sát trực tiếp các hạt có màu hoặc sợi.
2. Giới hạn tiểu phân đối với dung dịch nhãn khoa và thuốc nhỏ mắt
Mắt là cơ quan vô cùng nhạy cảm. Các hạt tiểu phân có kích thước lớn trong thuốc nhỏ mắt hoặc dung dịch rửa mắt có thể gây cộm rát, trầy xước giác mạc hoặc gây kích ứng biểu mô mắt. Chuyên luận USP <789> (Particulate Matter in Ophthalmic Solutions) quy định các tiêu chí riêng biệt:
Hình 2: Quy định giới hạn tiểu phân đối với dung dịch nhãn khoa và thuốc nhỏ mắt theo chuyên luận USP <789>
| Phương pháp thử (USP <789>) | Hạt ≥ 10 µm | Hạt ≥ 25 µm | Hạt ≥ 50 µm | Đơn vị tính |
|---|---|---|---|---|
| Phương pháp 1: Che khuất ánh sáng | ≤ 50 hạt | ≤ 5 hạt | ≤ 2 hạt | Trên 1 mL dung dịch |
| Phương pháp 2: Soi kính hiển vi | ≤ 50 hạt | ≤ 5 hạt | Không áp dụng | Trên 1 mL dung dịch |
Xem thêm tài liệu chuyên đề: APSS 2000 đáp ứng các yêu cầu USP 729 / USP 788-1788.
3. Giải pháp kiểm nghiệm tiểu phân dung dịch tự động cùng APSS-2000
Hệ thống máy đếm tiểu phân trong dung dịch APSS-2000 từ hãng Particle Measuring Systems (PMS – USA) được tích hợp sẵn toàn bộ các công thức tính toán và giới hạn của USP <788>, USP <789>, EP và Dược điển Việt Nam V:
- Bơm tiêm tự động SLS-1000 kiểm soát lưu lượng hút ổn định tuyệt đối, không tạo bọt khí.
- Cảm biến che khuất ánh sáng laser LiQuilaz e-Series với độ phân giải cao, đếm và phân loại hạt chính xác từ 1.5 µm đến 125 µm.
- Phần mềm SamplerSight Pharma tự động loại bỏ số liệu lần chạy thứ nhất, tính giá trị trung bình 3 lần chạy sau và kết luận Đạt/Không đạt (Pass/Fail) tự động.
- Bảo mật và xuất báo cáo tuân thủ nghiêm ngặt theo FDA 21 CFR Part 11.
Khám phá thêm thông tin tại: Tổng quan máy đếm tiểu phân trong dung dịch.
4. Hiệu chuẩn thiết bị APSS-2000 chính hãng tại Sao Nam
Nhằm duy trì tính hợp lệ của hồ sơ kiểm nghiệm thuốc phục vụ các đợt thanh tra GMP, thiết bị APSS-2000 phải được hiệu chuẩn định kỳ 12 tháng/lần theo tiêu chuẩn ISO 21501-2 và USP <1788>.
Công ty Sao Nam – Trung tâm Dịch vụ và Hiệu chuẩn ủy quyền chính thức của PMS tại Việt Nam cung cấp dịch vụ:
- Hiệu chuẩn máy đếm tiểu phân APSS-2000 bằng hạt chuẩn PSL kích thước 10 µm, 15 µm, 25 µm và 50 µm truy xuất NIST.
- Hiệu chuẩn thể tích hút mẫu của bơm tiêm SLS-1000 bằng cân phân tích độ chính xác cao.
- Cung cấp chứng chỉ hiệu chuẩn chính hãng PMS có giá trị pháp lý quốc tế.
Câu hỏi thường gặp về giới hạn tiểu phân Dược điển (FAQ)
1. Nếu mẫu thử không đạt chỉ tiêu theo Phương pháp 1 (Che khuất ánh sáng), có được phép kiểm tra lại bằng Phương pháp 2 không?
Có. Dược điển USP <788> và DĐVN V quy định nếu mẫu thử không đạt giới hạn của Phương pháp 1, chế phẩm có thể được kiểm tra lại bằng Phương pháp 2 (Soi kính hiển vi lọc màng). Nếu kết quả Phương pháp 2 đạt chỉ tiêu quy định cho Phương pháp 2 thì chế phẩm vẫn được kết luận là Đạt tiêu chuẩn về giới hạn tiểu phân.
2. Cần chuẩn bị môi trường phòng lab như thế nào để tránh nhiễm bẩn mẫu khi đo?
Quá trình mở nắp chai lọ và chuyển mẫu thuốc phải được thực hiện hoàn toàn bên trong tủ cấy vô trùng dòng khí chảy tầng đạt độ sạch Class ISO 5 (Grade A). Dụng cụ thủy tinh, ống đong phải được tráng rửa bằng nước cất siêu sạch WFI đã qua màng lọc 0.2 µm và kiểm tra độ đếm nền rỗng (Blank test) đạt dưới ngưỡng quy định trước khi đo mẫu thử.
3. Thuốc bột đông khô pha tiêm được kiểm nghiệm như thế nào?
Thuốc bột pha tiêm hoặc chế phẩm đông khô được hoàn nguyên bằng lượng dung môi pha tiêm vô trùng vô hạt đi kèm theo hướng dẫn trên nhãn của nhà sản xuất, lắc nhẹ cho tan hoàn toàn, để yên cho bọt khí thoát ra hết rồi mới tiến hành kiểm nghiệm trên máy APSS-2000.
Tư Vấn Thiết Bị Và Hiệu Chuẩn Đếm Tiểu Phân Dung Dịch Chuẩn Dược Điển Cùng Sao Nam
SAO NAM là đại diện ủy quyền của Particle Measuring Systems tại Việt Nam, chuyên cung cấp máy đếm tiểu phân APSS-2000, dịch vụ thẩm định IQ/OQ và hiệu chuẩn định kỳ đạt chuẩn ISO/IEC 17025.
Email: info@saonamchem.com | Trụ sở: 92 Đường số 13, Phường Bình Trị Đông B, Quận Bình Tân, TP.HCM
- United States Pharmacopeia (USP): General Chapter <788> Particulate Matter in Injections.
- United States Pharmacopeia (USP): General Chapter <789> Particulate Matter in Ophthalmic Solutions.
- European Pharmacopoeia (EP): Method 2.9.19 Particulate Contamination: Sub-visible Particles.
- Dược điển Việt Nam V (2018): Phụ lục 11.8 Xác định tiểu phân không nhìn thấy bằng mắt thường.
- British Pharmacopoeia (BP): Appendix XIII A. Particulate Contamination: Sub-visible Particles.
Pharmacopoeial Limits for Sub-visible Particulate Matter in Parenterals & Ophthalmic Solutions
Global pharmacopoeias—including USP <788>, USP <789>, EP 2.9.19, BP, and Vietnamese Pharmacopoeia V—mandate harmonized acceptance criteria for sub-visible particulate contamination in injectable parenterals and ophthalmic products. The standards establish two official analytical methodologies:
Key Compendial Acceptance Criteria
- Large Volume Parenterals (LVP, > 100 mL):
• Method 1 (Light Obscuration): ≤ 25 particles/mL (≥ 10 µm) and ≤ 3 particles/mL (≥ 25 µm).
• Method 2 (Microscopic): ≤ 12 particles/mL (≥ 10 µm) and ≤ 2 particles/mL (≥ 25 µm). - Small Volume Parenterals (SVP, ≤ 100 mL):
• Method 1 (Light Obscuration): ≤ 6,000 particles/container (≥ 10 µm) and ≤ 600 particles/container (≥ 25 µm).
• Method 2 (Microscopic): ≤ 3,000 particles/container (≥ 10 µm) and ≤ 300 particles/container (≥ 25 µm). - Ophthalmic Solutions (USP <789>):
• Method 1 (Light Obscuration): ≤ 50 particles/mL (≥ 10 µm), ≤ 5 particles/mL (≥ 25 µm), and ≤ 2 particles/mL (≥ 50 µm).
Analytical Implementation via APSS-2000
The APSS-2000 syringe-sampling system manufactured by Particle Measuring Systems (PMS) automates compendial testing. As the official Authorized Sales and Service Center in Vietnam, Sao Nam supports pharmaceutical laboratories with instrument qualification (IQ/OQ), NIST-traceable particle calibration, and 21 CFR Part 11 software implementation.
