Kiểm soát các phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí

•
o Kiểm soát các phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí phải được kiểm tra thường xuyên trong khi hoạt động và việc xác định vị trí kiểm tra phải dựa trên nghiên cứu phân tích các yếu tố nguy cơ và các kết quả thu được trong quá trình xếp loại phòng sạch và thiết bị làm sạch không khí.

o Đối với cấp sạch A: Kiểm soát tiểu phân phải được tiến hành trong suốt các quá trình sản xuất quan trọng, bao gồm cả quá trình lắp ráp máy móc, trừ khi chất gây nhiễm trong quá trình sản xuất có thể làm hư hại máy đếm tiểu phân hoặc khi có mối nguy hại, ví dụ như từ vi sinh vật hoặc chất phóng xạ. Trong những trường hợp này, việc kiểm tra phải được tiến hành thường qui trong quá trình lắp đặt máy trước khi tiếp xúc với yếu tố nguy cơ. Kiểm tra trong quá trình mô phỏng cũng phải được tiến hành. Khu vực cấp sạch A phải được kiểm tra với tần suất và cỡ mẫu sao cho tất cả các can thiệp, sự cố chớp nhoáng, hoặc bất cứ sự xuống cấp nào của hệ thống phải được ghi lại và phát báo động nếu vượt quá giới hạn cảnh báo. Có thể chấp nhận được là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh số lượng thấp của các tiểu phân có kích thước ≥ 5.0µm tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang được thực hiện, do các tiểu phân hoặc hạt nhỏ được tạo ra từ bản thân sản phẩm.

o Nên dùng một hệ thống kiểm soát tiểu phân tương tự với hệ thống của khu vực sạch A cho khu vực sạch B, tuy nhiên có thể giảm tần suất lấy mẫu. Vai trò của hệ thống giám sát tiểu phân được xác định dựa trên hiệu quả của việc phân cách giữa khu vực cấp sạch A và cấp sạch B liền kề. Khu vực cấp sạch B phải được duy trì kiểm soát với tần suất và cỡ mẫu sao cho những biến đổi trong mức độ nhiễm hoặc bất cứ sự xuống cấp nào của hệ thống phải được ghi lại và phát báo động nếu vượt quá giới hạn cảnh báo.

o Hệ thống kiểm soát tiểu phân trong không khí có thể bao gồm: các máy đếm tiểu phân độc lập; một mạng lưới các điểm lấy mẫu tuần tự được kết nối với một máy đếm tiểu phân qua một ống phân phối; hoặc nhiều máy đếm tiểu phân nhỏ đặt gần các vị trí giám sát và nối mạng với thiết bị thu nhận dữ liệu. Cũng có thể sử dụng kết hợp nhiều hệ thống. Hệ thống được lựa chọn phải phù hợp với kích thước của tiểu phân cần kiểm soát. Khi sử dụng hệ thống lấy mẫu từ xa, độ dài của ống và bán kính của mỗi khúc uốn trên ống phải được xem xét để tránh sự lắng đọng các tiểu phân trong ống lấy mẫu. Việc lựa chọn hệ thống kiểm soát phải tính đến đến bất cứ nguy cơ nào gây ra bởi nguyên liệu sử dụng trong quá trình sản xuất, ví dụ, vi sinh vật hoặc dược chất phóng xạ.

o Cỡ mẫu được lấy bởi hệ thống tự động thường là hàm số của tốc độ lấy mẫu của hệ thống sử dụng. Thể tích mẫu lấy không cần phải giống với cỡ mẫu chuẩn dùng để xếp loại cấp độ sạch và các thiết bị làm sạch không khí.

o Các yêu cầu về tiểu phân trong không khí nêu trong bảng 1 đối với “trạng thái nghỉ” phải đạt được khi không có mặt nhân viên vận hành sau một thời gian làm sạch (clean-up/recovery) ngắn khoảng 15-20 phút (giá trị này mang tính hướng dẫn) sau khi kết thúc thao tác sản xuất. Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 1 đối với khu vực sạch cấp độ A trong “trạng thái hoạt động” cần được duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Phép thử “làm sạch” (clean-up) hoặc “phục hồi” (recovery) phải chứng minh được sự thay đổi 100 lần của nồng độ tiểu phân trong khoảng thời gian quy định (ISO 14644-3 điều B.12) .

o Các khu vực có cấp sạch A-D phải được kiểm soát độ sạch vi sinh trong trạng thái hoạt động. Khi các quy trình trong điều kiện vô trùng được tiến hành, phải thường xuyên tiến hành kiểm tra vi sinh với các phương pháp như: đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí, và lấy mẫu bề mặt (Ví dụ: phết và đĩa thạch tiếp xúc). Phương pháp lấy mẫu sử dụng trong trạng thái hoạt động không được ảnh hưởng đến khu vực cần kiểm soát. Kết quả của việc kiểm soát độ sạch phải được xem xét trong hồ sơ lô trước khi xuất xưởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên thao tác phải được kiểm tra sau các thao tác quan trọng. Kiểm soát vi sinh vật cũng được yêu cầu cho các quá trình ngoài sản xuất như: sau khi thẩm định hệ thộng, làm sạch hoặc vệ sinh.

o Phải xây dựng các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động cho việc phát hiện mức độ ô nhiễm vi sinh và theo dõi xu hướng chất lượng của không khí trong khu vực sản xuất. Các giới hạn (được biểu thị bằng số khuẩn lạc) sử dụng trong việc theo dõi mức độ nhiễm khuẩn tại khu vực sạch trong quá trình thao tác. Phương pháp lấy mẫu và các giá trị bằng số trình bày trong bảng chỉ có giá trị thông tin, không được coi là tiêu chuẩn bắt buộc

o Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu các giới hạn hành động bị vượt quá hoặc phát hiện có xu hướng vượt quá giới hạn cản báo, cần phải điều tra và có các biện pháp khắc phục như đã mô tả trong qui trình thao tác.

o Nhà sản xuất lựa chọn các cấp độ sạch quy định trong từ mục 4.12 đến 4.20 cần căn cứ vào bản chất của các qui trình sản xuất được thực hiện và dựa trên việc thẩm định được thực hiện (ví dụ: thử nghiệm media fills vô trùng hoặc các mô phỏng quy trình khác) để thiết lập thời gian tiến hành một quá trình sản xuất và thời gian đóng lọ tối đa. Việc xác định điều kiện môi trường thích hợp cho khu vực sản xuất và giới hạn thời gian phải dựa trên các kết quả thu được về mức độ nhiễm vi sinh vật.
Nguồn: Hướng dẫn thực hành tốt sản xuất thuốc